Uguali, ma diversi

Improvvisamente, nel Novembre scorso ho scoperto un lato inaspettato della Svizzera. Ero invitato a cena da Pietro, un mio amico che si è dottorato nel mio Istituto a Pisa, e che ora lavora a Boston. Vive con la compagna Laura in un appartamento piccolo, ma molto carino, in zona Fenway, a due passi dal mio alloggio. La cena –come molti ritrovi di italiani all’estero a cui ho partecipato- era assai piacevole. Laura aveva preparato una focaccia fenomenale e Pietro si adoperava dietro un risotto rivendicando di essere un esperto di risotti (il risultato finale è stato ottimo, devo dire). La conversazione verteva sulla vita in città e al Beth Israel Deaconness Medical Center (abbreviato, BIDMC), l’ospedale dove Pietro fa ricerca in neuroscienze e anche io, seppur in un laboratorio diverso, lavoro periodicamente. Come sottofondo alla conversazione c’era una splendida musica Jazz. Ho chiesto a Pietro cosa fosse e lui mi ha risposto: “RadioSwiss jazz, non la conosci? E’ magnifica”. Ho mentalmente annotato il sito web. Verso la fine della cena mi sono avvicinato alla finestra per guardare il paesaggio delle case e dei grattacieli, alla luce della luna. Mancavano pochi giorni al mio rientro in Italia, e mi sono chiesto quando sarei ritornato in quella città. Rientrato a casa, ho cercato in rete RadioSwiss Jazz ed ho cominciato ad ascoltarla. Da quel momento è il sottofondo quotidiano alla maggior parte delle cose che faccio.

Ho cominciato ad andare in maniera più o meno regolare a Boston a partire dal 2015, sulla base di una collaborazione con un gruppo di ricerca del BIMDC capeggiato da una ricercatrice italiana mia amica. Il focus è sul cancro al polmone, la sua genesi e la sua cura. Ho imparato che c’è una proteina -si chiama BMI1- che ha un ruolo probabilmente decisivo nella trasformazione delle cellule normali in tumorali.

Tutti noi scopriamo ad un certo punto della vita che ogni uomo si forma a partire da un’unica, straordinaria, cellula. Questa cellula poi, moltiplicandosi attraverso successive “divisioni”, dà luogo a tutti i tessuti e gli organi di cui siamo composti. Il libretto di istruzioni “molecolari” per questa gigantesca opera di ingegneria biologica è contenuto nel nostro DNA, suddiviso in “geni” ciascuno dei quali specifica la costruzione di una proteina. Le proteine sono le molecole che partecipano e gestiscono la stragrande maggioranza dei processi cellulari, e –in ultima analisi- della nostra vita. Proteine “sbagliate” possono compromettere in maniera letale l’esistenza; ne ho parlato un po’ di tempo fa qui. Ma c’è un altro aspetto, più sottile, che merita di essere ricordato.

Il patrimonio genetico della prima cellula deriva per metà dal padre e per metà dalla madre. Questo patrimonio genetico viene poi fedelmente trasmesso ad ogni divisione cellulare da ciascuna cellula “genitore” alle cellule “figlie”. Come conseguenza, tutte le cellule del nostro corpo hanno le stesse “istruzioni”, codificate nel DNA. Eppure, le cellule (e i tessuti, e gli organi) del nostro corpo sono molto diverse. Le cellule del sistema immunitario sono in genere tondeggianti; i neuroni del cervello hanno un corpo centrale cui afferiscono una serie di filamenti organizzati come i rami di un cespuglio, e da cui parte un lungo filamento –l’assone- che garantisce la trasmissione degli impulsi nervosi; alcune cellule cardiache sembrano dei rettangoli; molte altre cellule ricordano come forma quella di un uovo cotto in padella; e tutte le cellule si organizzano in strutture tridimensionali diverse a dare tessuti ed organi che hanno ben poco in comune. Perché diamine allora tutte devono avere lo stesso patrimonio genetico? E’ un po’ come avere tante scatole di LEGO, ciascuna che riguarda una costruzione diversa, ma tutte contenenti lo stesso libretto di istruzioni. E’ inevitabile che –per ogni scatola- il libretto di istruzioni contenga una serie di informazioni apparentemente non necessarie. Gli ingegneri, quando costruiscono un robot, lo fanno in maniera assai diversa: lo compongono di tante parti non intercambiabili tra loro e ognuna con la propria specificità. L’unica somiglianza con un uomo è un sistema di elaborazione delle informazioni centralizzato, che somiglia al nostro sistema nervoso. Ma in genere le viti e i circuiti di una mano robotica non hanno niente a che fare con le telecamerine di cui sono fatti gli occhi del robot.

Ma la Natura non è un ingegnere come gli altri, perchè il principale obiettivo di ogni forma di vita è quello di generare nuove forme di vita. Così, un padre ed una madre generano un figlio od una figlia fondendo il loro patrimonio genetico in una singola cellula; è la via più semplice: se ne fa una con tutte le istruzioni necessarie a formare un embrione, poi un bambino e poi un adulto. Questo metodo di riproduzione attraverso una singola cellula è condiviso dalla stragrande maggioranza degli organismi viventi.

Si potrebbe obiettare che la formazione degli organi può corrispondere ad una modifica del patrimonio genetico cellulare. Per esempio, le pagine inutili per la costruzione LEGO di una scatola potrebbero essere strappate e gettate. Perché portarsele dietro come una zavorra? Mr. IKEA, sulla base del peso minimo dei kit che vende, ha costruito un impero (cui molti di noi -io di sicuro- ci sottomettiamo con sofferenza). Per cui, non saremmo sorpresi che le cellule del fegato contenessero solo un pezzo del DNA originale, quello –appunto- necessario a fare il fegato. Questo spiegherebbe anche perché la cellula del fegato, quando si divide (e dopo averlo duplicato, distribuisce equamente il patrimonio genetico alle due cellule figlie), generi due cellule “del fegato”. E così per tutti gli altri organi.

Però, non è così. Non si perde nessuna parte del DNA. Se si prende il DNA di un neurone, e di una cellula del fegato, si trova che sono –a meno di differenze che sono dell’ordine di 1 su parecchi milioni- uguali. La ragione è sottile. Tutte le cellule del nostro corpo devono cooperare alla nostra vita e, principalmente, alla nostra riproduzione. La riproduzione avviene tramite un’unica cellula. Se ciascuna delle nostre cellule avesse un patrimonio genetico diverso ci sarebbe “competizione” per trasmettere il “proprio” patrimonio alla prima cellula del figlio/a. Facile intuire che un sistema del genere condurrebbe al caos. La vita non è caos.

No, qui sta il punto. Tutte le cellule contengono lo stesso libretto di istruzioni, ma ciascuna ne legge solo una parte; e ciascuna trasmette, alle cellule cui dà origine per divisione, quella particolare capacità di leggerne solo una parte. Questo processo è detto epigenetico, ed è responsabile del fatto che il nostro fegato rimanga tale e non si trasformi progressivamente in un polmone. Possiamo classificare le cellule in base alla loro capacità di “leggere” il DNA che possiedono: saranno totipotenti quelle che possono leggerlo (e realizzarlo) tutto, multipotenti quelle che ne leggono una gran parte, differenziate quelle che leggono solo un gruppetto di istruzioni.

Tutto questo discorso per dire una cosa semplice, quanto incredibile e vagamente agghiacciante: la gestione epigenetica (ovvero la capacità di leggere sempre le stesse istruzioni senza sbirciare altrove) è gestita da prodotti del patrimonio genetico stesso, ovvero alcune proteine come ad esempio BMI1. Quando questa regolazione salta, le cellule si “dimenticano” in parte di dove si trovano e cosa devono fare; leggono parti del libretto di istruzioni cui non dovrebbero avere accesso, tentano di formare tessuti con alcune caratteristiche diverse, a volte vagano per l’organismo, radicandosi altrove. E’ la genesi di molti tumori e delle loro metastasi.

Brutta storia. Ma i politici più furbacchioni direbbero che ogni crisi dischiude un’opportunità. E infatti la regolazione epigenetica diventa anche un obiettivo farmacologico: per qualche motivo una proteina impazzisce e non riesce più a far leggere alla cellula le istruzioni giuste nel libro generale? Bene, può diventare il bersaglio di un farmaco che attiva la sua distruzione da parte della cellula stessa, oppure la riporta a più miti consigli. Questo è quello che, per esempio, tentiamo (anche con successo, devo dire) di fare con BMI1 (ed alcuni suoi compagni di merende, ma questa è un’altra storia).

Tipicamente, quando parto da Boston, mi porto dietro tutta una serie di campioni di cellule opportunamente trattate, da studiare poi a Pisa. Oppure una serie di vetrini che contengono tessuti, che sono preparati da una patologa ungherese bravissima, un po’ svitata e parecchio sovranista. L’ultima volta mi ha tessuto gli elogi di Orban e si felicitava con me del fatto che Salvini ne seguisse le orme. A nulla è valsa la mia obiezione che Orban e Salvini hanno le stesse idee ma che nessuno dei due ha intenzione di aiutare l’altro su immigrazione o altre follie. E’ tornata ai vetrini e ha declamato: “basta africani in Ungheria, è un piccolo paese, siamo troppi, troppi! Capito? Troppi anche se io vivo in America da 20 anni”. Africani in Ungheria? Ma quei campioni erano fantastici, e mi è venuta in mente –pur non credente- l’idea che la Provvidenza segua davvero strane vie.

I vetrini si portano facilmente in valigia in contenitori appositi, ma per le cellule occorre più cautela perché si può rovesciare il liquido contenuto nei piccoli recipienti dove si trovano. Per questo, ho battuto in lungo e largo una serie di market che vendono dagli integratori alimentari alle mutande, e alla fine ho ripiegato su una borsa vagamente alla moda Tommy Hilfiger da donna, di colore blu indaco. Taccio sull’effetto di me che giro per Boston con questo orrore, ma non posso dimenticare lo sguardo di commiserazione della signorina del desk all’aereoporto quando mi ha chiesto: “è suo anche quel bagaglio a mano”? Le cellule sono arrivate sane e salve in Italia e hanno attivato la tesi di un ragazzo molto bravo. Sono fiducioso che i risultati saranno buoni. La regolazione epigenetica, il capire perché cose uguali si mantengono diverse, è una delle frontiere della ricerca; ci siamo anche noi. E Boston, con quell’aria che sembra algida ma è terribilmente accogliente, con i suoi grandi centri di ricerca ed il bar in cima al grattacielo Prudential dove si ascolta buona musica bevendo e guardando le luci della città, è sempre lì.

Un giorno, appena sveglio, RadioSwiss Jazz ha trasmesso una versione di Embraceable You di Gershwin suonata magistralmente al piano da Chucho Valdes. “Tu, e solo tu, tiri fuori lo zingaro in me” dice la canzone. Ho guardato fuori dalla finestra Boston, stava albeggiando e –su un edificio vicino- sventolava una bandiera. Gli americani mettono bandiere dappertutto, a me piace.  Di lì a poche ore sarei tornato in Italia, dopo un’ultima visita al laboratorio. Lentamente, ho indossato una felpa, ho chiuso il computer e ho messo su il caffè.